屈淼，陈明燕，庞爱，刘玉会，刘晓燕，蒲念，耿艳
400060 重庆，重庆医药高等专科学校附属第一医院/重庆市职业病防治院/重庆市第六人民医院内分泌代谢科
2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和恶性肿瘤目前已经成为全球范围内严重危害大众生命健康的最常见慢性非传染疾病［1-2］，且两者在中国的发病率和死亡率均在不断攀升［3-4］。近年有研究发现［5-6］，T2DM 和恶性肿瘤之间关系密切，T2DM 患者除了糖脂代谢紊乱等典型生化异常表现外，还发现有部分T2DM 患者存在肿瘤标志物的高表达，随访发现其具有更高恶性肿瘤发病风险。血清肿瘤标志物筛查是目前恶性肿瘤筛查、早期诊断最方便、经济的一种常用方法。本研究主要观察了糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）等4 种肿瘤标志物在T2DM 与正常人群之间表达的差异，并分析T2DM 患者肿瘤标志物水平与糖脂代谢指标的相关性，以期为T2DM 患者恶性肿瘤的临床诊断及预防提供相关参考。
1.1 研究对象
连续性选择2021 年1 月至2022 年6 月重庆医药高等专科学校附属第一医院内分泌代谢科收治的296 例T2DM 患者作为观察组。纳入标准：①年龄≥18 岁；
②符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［7］中关于T2DM 的诊断标准，首次诊断为T2DM；
③患者及家属知情同意。排除标准：①心肝肾肺功能不全、糖尿病急性并发症、感染性疾病、自身免疫性疾病、急慢性炎性反应、恶性肿瘤患者；
②长期服用糖皮质激素及影响血糖及血脂水平者；
③妊娠期或哺乳期妇女；
④资料不全或资料不真实者。观察组男性167 例（56.42%）、女性129 例（43.58%），年龄26 ～ 86 岁，平均（57.35±9.36）岁。另外选取随机选取同期在本院进行健康体检的300 例体检者作为对照组，其中，男性158 例（52.67%）、女性142 例（47.33%），年龄29 ～ 84 岁，平均（56.77±8.20）岁。两组人群在性别构成、平均年龄之间差异无统计学意义（χ2= 0.846，P= 0.358；
t= 0.804，P= 0.422），基线具有可比性。
1.2 研究方法
1.2.1 一般资料收集 通过医院病案系统收集研究对象的性别、年龄、病程、身高、体质量、BMI［体质量（kg）/身高（m）2］、腰围、既往疾病（高血压、高脂血症、心脑血管疾病等）史、糖尿病家族史等资料。
1.2.2 实验室指标检测 全部研究对象均在禁食8～12 h 后的次日清晨抽取静脉血5 mL，行口服葡萄糖耐量试验测定空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和餐后2 小时血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2h PG），通过全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）；
采用全自动生化分析仪（西门子 Atellica）检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平等血脂指标；
采用全自动化学发光分析仪（西门子Atellica）测定CA19-9、CA125、CEA 和 AFP 等肿瘤标志物水平，肿瘤标志物参考值范围参照我院检验科的标准：CA19-9（0 ～ 35 U/mL）、CA125（0 ～ 35 U/mL）、CEA（0 ～ 5 ng/mL）、AFP（0 ～ 9 ng/mL），4 个肿瘤标志物指标均在正常范围判定为正常组，任一指标异常升高归入肿瘤标志物升高组。
1.3 统计学方法
将所有数据导入SPSS 22.0 统计软件进行统计学处理。对连续性定量资料行Shapiro-Wilk 正态性检验，满足正态分布采用±s描述，组间比较采用t检验；
相关性检验采用Pearson 相关分析。以P＜ 0.05 为差异具有统计学意义。
2.1 两组人群肿瘤标志物水平比较
T2DM 患者的血清CA19-9、CA125 和CEA 水平高于健康对照人群，差异有统计学意义（均P＜0.05）；
而血清AFP 在两组人群之间差异无统计学意义（P＞0.05；
表1）。
表1 T2DM 患者与健康对照血清肿瘤标志物比较Table 1．Tumor Markers in T2DM Patients and Controls
2.2 T2DM 患者血清标志物水平升高组与正常组糖脂代谢指标比较
296 例T2DM 患者中，血清肿瘤标志物正常者111 例（37.50%）、肿瘤标志物异常升高者185 例（62.50%），结果显示，肿瘤标志物升高组的FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG 明显高于肿瘤标志物正常组，而HDL-C 则低于肿瘤标志物正常组，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05；
表2）。
表2 T2DM 患者血清标志物水平升高组与正常组糖脂代谢指标比较Table 2．Glucose and Lipid Metabolism indexes in T2DM Patients with Elevated and Normal Serum Marker Levels
2.3 T2DM 患者血清标志物水平与糖脂代谢指标的相关性
T2DM 患者血清CA19-9 与FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG、LDL-C 呈正相关关系，CA125 与HbA1C呈正相关关系，CEA 与FPG、2h PG、HbA1C、LDL-C 呈正相关关系，差异均有统计学意义（均P＜ 0.05）；
而AFP 与糖脂代谢各指标均未表现出有相关性（均P＞ 0.05；
表3）。
表3 T2DM 患者血清标志物水平与糖脂代谢指标的相关性Table 3．Correlation between Serum Marker Levels and Glucose and Lipid Metabolism Indexes in T2DM Patients
在中国有着庞大的T2DM 和恶性肿瘤群体，而T2DM 又与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关，有文献报道显示［8-9］：T2DM 患者发生肝癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤以及子宫内膜癌、乳腺癌等的风险是健康人群的1.2 ～ 2 倍或更高；
同时T2DM 合并恶性肿瘤患者的病死率也高于未合并肿瘤的T2DM 患者及正常人［10］。因此，在T2DM 人群中开展肿瘤筛查具有重要意义。肿瘤标志物是肿瘤细胞在增殖过程中释放的一类特异性物质，在正常生理状态下，正常人的肿瘤标志物在循环血清中的含量处于正常值范围内，故肿瘤标志物被广泛应用于肿瘤的辅助诊断、疗效观察当中。但是临床工作中常发现肿瘤标志物在多种非肿瘤疾病中异常升高的现象，有研究显示［11-12］，在T2DM 患者中检出多种肿瘤标志物升高，同时还有部分非恶性肿瘤T2DM 患者中仍然出现肿瘤标志物升高的现象，因此，在临床工作中对于T2DM 患者出现肿瘤标志物升高，如何鉴别诊断其是否与恶性肿瘤有关还是与其他如慢性疾病、炎性反应等影响有关，值得深入探讨。
本研究选取了296 例T2DM 患者和300 例健康体检人群，发现T2DM 患者的血清CA19-9、CA125和CEA 水平高于健康对照人群，提示T2DM 患者体内存在CA19-9、CA125 和CEA 的高表达。T2DM患者长期处于糖代谢异常状态，为肿瘤细胞的增殖和生长提供了充足的营养，增加了恶性肿瘤发生和进展的风险，而患者体内的高HbA1C状态又会进一步加剧机体氧化应激反应过程，造成细胞氧化损伤，致使肿瘤细胞的大量增殖，从而导致血清CA19-9、CA125 和CEA 等主要肿瘤标志物水平的持续升高［13］。本研究进一步对肿瘤标志物升高的T2DM患者的糖脂代谢指标分析发现，肿瘤标志物升高组的FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG 明显高于肿瘤标志物正常组，而HDL-C 则低于肿瘤标志物正常组。提示T2DM 患者血糖控制不佳及脂代谢控制不佳可能是导致患者CA19-9、CA125 和CEA 等肿瘤标志物含量增加的原因之一［14-15］。
本组资料经Pearson 相关性分析显示，T2DM患者血清CA19-9 与FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG、LDL-C 呈正相关关系，CA19-9 是一种通过胰腺外分泌表达的黏蛋白型糖类蛋白类肿瘤标志物，常用于胰腺、胆道、结直肠等消化道恶性肿瘤的辅助诊断，高糖毒性、高胰岛素血症以及长期血糖控制不佳等可能是导致CA19-9 水平升高的原因［16］，而CA19-9 升高与血脂代谢异常的相关性，可能是建立在T2DM 患者本身脂代谢异常的基础上［17］。还发现CEA 与FPG、2h PG、HbA1C、LDL-C 呈正相关关系，CEA 作为一种广谱肿瘤标志物，其在慢性疾病、吸烟、炎性反应等非恶性患者中也会出现高表达现象，T2DM 患者除血糖、血脂异常外，常伴有不同程度的肾脏损害等慢性疾病，这些都是导致肿瘤标志物升高的非肿瘤性因素，这些都可能影响对T2DM 患者肿瘤筛查的特异性［18-19］。另外，本研究中CA125 与HbA1C呈正相关关系，但相关性较低，可能与样本选择有关；
同时T2DM 组AFP 的检测值大多在正常参考值范围内，且相关性分析未显示与糖脂代谢指标具有相关性，未显示有对糖尿病肝癌的临床诊断价值，具体原因还有待进一步探究［20］。
综上所述，T2DM 患者存在CA19-9、CA125 和CEA 等部分肿瘤标志物含量增高，与糖脂代谢异常相关，T2DM 患者血清肿瘤标志物水平检测可辅助评估患者病情，对恶性肿瘤的早期诊断和预防具有指导意义。
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